挑战25年来的共识！阿尔兹海默症疫苗即将开展III期临床，这家一些公司剑指tau蛋白阿喀琉斯之踵

几十年来，塔尔诺海默症（AD）的分析集中的在愈发有争议的β-淀粉样肽猜想上。斯洛伐克的一个大物理家从一开始就逆水行舟，争取一种新的用药作法。

塔尔诺海默症的分析最近为强烈的失望所担忧。25年来，大多数物理家奉行β-淀粉样肽猜想，即疾病假象的决定性转子各种因素是神经元中的β淀粉样肽斑块的积累。人类三洋大型企业花费了数十亿美元来开发新目的去除这些斑块的药物，期望这必定用药该疾病。尽管更早期的结果很有希望，但渤健、默克、礼来、辉瑞和罗氏等大型企业巨头的淀粉样肽小分子药品初期次测试都是令人沮丧的失败。

与此同时，一些分析职员将目光倒戈了另一个最大限度——tau肽。正常情况下，tau肽在神经元中的起着多种不可忽视作用，以外稳定神经元元的微管。然而，在AD病征的神经元中的，tau肽涌进并形成「轴突聚合」，这被视为是该病的一个不可忽视标志。

总部位于斯洛伐克的人类技术该公司Axon Neuroscience（表列出前身Axon）专心于tau肽的分析。该该公司的创始人Michal Novak大学教授从20世纪80年代就开始分析这种分子。

Axon首席物理官Norbert Zillka说：「Novak在英国剑桥的MRC病毒学实验室加入了tau肽对AD发展制约的最初分析。他提出AD病征神经元中的的tau肽病变其本质存有结构上的不同，而这从未在健康的神经元中的推断出。然而当时并未人会显然他，因为并未关于这些核糖体结构的只用信息。」

事实上，更早在1991年就有分析指出，tau肽涌进体是AD认知能力也急剧下降的主要转子力。据Zilka详述，愈发多的样本证明，淀粉样β涌进物可能是制约认知能力也急剧下降平均速度的一个各种因素，但不是起因。不过，来得较的一致意见仍坚决β淀粉样肽猜想。他说明了说：「15年或20以前，在最有威望的物理期刊上公开发新表一些关于tau肽的有趣样本是漫长的，因为他们来得较倾向于基于β淀粉样肽的分析。对于许多真正的大该公司来说，在β淀粉样肽猜想上下了那么多赌注，他们不得不继续放想尽办法。」

Axon的首要最大限度是证明tau肽是不是真的在AD神经元中的时有发生了结构修饰，因此他们对健康人脑和AD病征神经元中的的tau肽顺利完成了十分尤其的核糖体组学分析。分析职员推断出这两个实验组中的的tau肽有显着不同。在患有AD的变异中的，tau肽失去了其天然的弹性结构，展现出一种愈来愈稳固的结构，使其形成纤维素，从而导致在病征神经元中的观察到的轴突聚合。

追踪tau肽的阿基中都斯之踵

「我们视为最不可忽视的靶点并不是tau肽本身，而是核糖体的一个小周边地区。这个周边地区是tau肽强子形成涌进体的地方。」Zilka说道。

Axon的分析小组开发新了一种抗病毒体小分子这个周边地区以阻断tau肽之间的强子。基于这一推断出，该该公司开始开发新一种抗病毒病毒，目的训练免疫系统攻击tau肽的特定周边地区。候选抗病毒病毒被设计为每月皮射一次，持续6个月，随后每3个月口服一次，以使抗病毒体水平在则会内保证较低水平。

2013年，Axon开始对30举例轻度至中的度AD病征顺利完成首次临床实验。结果证明，这种抗病毒病毒是必要的，病征对其耐受性更佳。此外，次测试还显示人脑对tau肽有十分低的免疫反应。

为什么抗病毒病毒产生的抗病毒体能够攻击有害的tau肽涌进体而不制约其健康其本质呢？原来，tau肽的病变其本质暴露了其导致涌进的特定周边地区，但在健康其本质中的，核糖体的这个小周边地区是隐密起来的。

今年，Axon又完成了一项针对8个欧洲国家轻度AD病征的II期次测试。他们在196举例病征身上测试了抗病毒病毒，尽管这些病征的年龄基本上都在55岁以上，他们还是观察到了十分低的抗病毒体接收者。

「从其他抗病毒病毒接种分析中的得知，在老年人身上诱导强有力的抗病毒体接收者是一个再一。令人兴奋的是，我们在85岁的病征中的也观察到了十分低的免疫接收者。除此之外，我们确定了抗病毒病毒对几种AD人类标志物和临床结果测量的制约，因此我们有十分有力的证据证明该抗病毒病毒能够加速神经元退化。」Zilka说道。

Axon现今正准备开始III期临床实验，如果出乎意料的话，抗病毒病毒将有望并购。

小分子tau肽衰「热门」

近年来，tau肽已成为人们瞩目的焦点，部分或许是英国巴中都医学中的心于2015年公开发新表的一项对3600多个神经元顺利完成的大规模审讯分析报告。分析推断出，病变基本上的tau肽（而非β淀粉样肽）是AD的决定性转子各种因素。

随着β淀粉样肽猜想愈发受到再一，AD领域的许多加入者开始转向以tau肽为靶点。他们的主要作法是开发新抗病毒tau肽的单克隆抗病毒体。Zillka说：「在过去6年左右的时间中都，许多大型三洋该公司早就开始分析tau肽。我估计现今临床实验中的总共约有10种相同的抗病毒tau肽抗病毒体。」

25年后的今天，Axon的形势时有发生了衰化。Zillka显然该该公司的抗病毒病毒与抗病毒体药品来得，将具有决定性的优势，以外生产率愈来愈低和愈来愈易给药等。

不过，由于过往的研发中的消失了如此多的核战和不同寻常的失败，现今让业界显然任何会奏效的新作法（无论多么有希望）都比以往艰难。Zillka 回应：「现今消失了愈来愈多的回应，同样是当我们谈论临床实验时。大型三洋该公司有点谨慎，他们建议的样本愈发多。因此，与10年或15以前顺利完成的临床实验来得，现今我们需要愈来愈多的证据来说服别人显然我们放在正确地的轨道上。」

当然，淀粉样肽和tau肽并不是唯一的猜想。神经元的神秘本质仅仅许多与神经元退行性衰有关的各种因素仍然不甚清楚。还有许多其他各种因素（如神经元感染、神经元炎症、氧化应激等）被视为是导致这种疾病的潜在或许。不过Zillka引用：「在今年的主要AD会议上，最少50%的讲座与tau肽有关。 tau肽猜想目前停滞不前AD分析的前沿。」

参考资料：1#An Alzheimer’s Vaccine Challenged the Consensus for 25 Years （来源：LABIOTECH.eu）2#AADvac1AD Phase II Study (来源：Axon Neuroscience官方网站)扫码实时看愈来愈多精彩文章知识产权及免责表示遗憾