PNAS：耶鲁科学家发掘出阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗不足

人状瘤菌株（HPV）是之外宫颈癌、癌、口咽癌在内的几种癌症的主要疾病，每年全世界有近30万妇女临死前于宫颈癌。尽管疫苗为预防HPV不受到感染提供者了可靠的第一道防线，但它们无法预防所有HPV亚型的不受到感染，兼具一定局限性，且目前也没有专为抑制HPV不受到感染或传播的药品。因此，研究课题医务人员仍在继续寻找抵抗该菌株的其他考虑。

在3月末17日发表于PNAS上的一项新研究课题当中，耶鲁大学癌症教育当中心的研究课题医务人员毫无疑问一种可以阻止HPV不受到感染的新分析方法，他们合成了一种可以阻止菌株不受到感染线粒形体通路的酶。研究课题医务人员表示，这种分析方法也许就此不至少更进一步外科手术HPV，也更进一步外科手术其他菌株不受到感染 [1]。

相片来源：PNAS [1]

先前的研究课题表明，菌株克隆并不需要菌株核酸和线粒形体核酸相互间的关键相互作用。这些核酸线粒形细胞内了不受到感染的许多方面，之外菌株基因到克隆底物的运输。

HPV是一种无包膜DNA菌株，成分360个L1主要单链蛋白分子可和72个L2单链蛋白分子可。在HPV不受到感染当中，逆向苞泡发运复合物retromer与菌株单链蛋白L2联结，并将离开的菌株量子分类到逆行运输通路，运输到线粒形体核，在那里菌株可以实现自我克隆。

领导该研究课题的Daniel DiMaio博士团队先前已发掘出线粒形体遮蔽酶的核心作用图片出奇的短。这些酶遮蔽线粒形体膜至少需6个的基因序列，而与retromer蛋白联结至少需3个的基因序列。

“我们意识到可以合成一种短酶，使其足以遮蔽线粒形体膜，联结retromer并阻止不受到感染。我们决定尝试一下，”DiMaio说，“卡比的是，尝试的第一种酶就起作用了。”

具形体来说，研究课题医务人员合成了一种含29个残基的酶，名称为P16/16 。该酶包含HPV16单链蛋白L2的retromer联结底物（retromer-bindingsite，RBS）和线粒形体遮蔽酶（cell-penetratingpeptide，CPP）（表A）。他们将P16/16加入到并未不受不受到感染的HeLa线粒形体（人宫颈癌线粒形体）培养基当中，发掘出这些酶离开了线粒形体膜并与retromer联结（表B）。接着用HPV16假菌株不受到感染HeLa线粒形体时，菌株就不能再与retromer结分拆回到内形体，因为retromer被酶联结，不受到感染就被阻绝了。

A：（顶部）近似于野生型CPP图片（黑色）和RBS（黄色）的L2酶基因序列。CPP或RBS突变酶当中的去掉以蓝色显示。B：将并未不受到感染的HeLa线粒形体与P16/16孵育3小时后染色。黑色标记Retromer位置，黄色标记P16/16位置。重叠的频谱在分拆图谱当中为黑色，线粒形体核呈蓝色。（相片来源：PNAS [1]）

测试结果还显示，P16/16能引起不受到感染的剂量特异性降低（表）。此外，该酶也能理论上抑制HPV18和HPV5 假菌株的不受到感染。这两种菌株是已知依赖于retromer的其他HPV类型，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致癌性型HPV，不受到感染生殖器小肠，而HPV5是一种与面部疣和癌症涉及的并存型HPV。

相片来源：PNAS [1]

接下来的测试发掘出，这种菌株不受到感染抑制作用即使在P16/16被去除后仍然存有 。“事实上我们不知道酶的活性有大概，但这种阻绝作用也许是随之而来的。菌株似乎也从线粒形体当中遗忘了。线粒形体有某种方式可以感觉到不受到感染没有正常展开，因此它可以清除菌株。”DiMaio解释道。

也就是说，如果离开的菌株不与retromer联结，线粒形体就兼具清除侵占菌株的程序，意味着在这一步直至的抑制会可逆阻绝菌株不受到感染。

在与耶鲁大学的同事展开的全面性形细胞内测试当中，研究课题医务人员发掘出P16/16也能抑制小鼠的HPV不受到感染。这表明P16/16在雌性小鼠生殖道当中没有失活，并且能够离开该组织当中支持HPV不受到感染的连续性角朊线粒形体。

最后值得一提的是，无论是线粒形体测试还是小鼠测试，P16/16均并未显示明显的刺激性。

揭示来说，这项研究课题证实了retromer线粒形细胞内的逆行HPV侵占线粒形体的程序，并验证了线粒形细胞内菌株发运作为抗菌株靶点的理论上性。

由于retromer还与其他菌株（丙型肝炎菌株、流感菌株、腺涉及菌株、艾滋病菌株等）不受到感染有关，该研究课题当中合成的酶P16/16和其他靶向retromer的分子可也也许影响这些菌株的不受到感染。

尽管在外科手术上可用酶存有挑战，但确定一种易不受干扰且必须的线粒形细胞内核酸相互间相互作用，不必要激励开发新更多阻绝这种相互作用的药品。基于此策略的分析方法不必要等同于于多种菌株。

涉及论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117